martes, 2 de octubre de 2012

FISIOPATOLOGÍA DE LA ADICCIÓN



Los procesos de adicción implican alteraciones de la función cerebral, ya que las drogas son sustancias neuroactivas que alteran la función transmisora cerebral. Las drogas se clasificaron tradicionalmente en grupos en función a sus acciones fisiológicas o psicológicas (por ej., estimulantes o sedantes). Esta clasificación no es satisfactoria, puesto que una misma droga puede tener diferentes acciones; el alcohol a menudo actúa como un estimulante en la fase precoz de la intoxicación, pero a medida que aumentan las concentraciones cerebrales aparece sedación. Los puntos de acción moleculares para la mayoría de las drogas se han caracterizado perfectamente en los últimos años, de forma que es preferible clasificarlas según sus acciones farmacodinámicas.

DROGAS DE ABUSO: CÓMO OPERAN Y POSIBLES NUEVOS TRATAMIENTOS

Mecanismo
Transmisor
Tratamiento potencial
Simulador (sustitutivo de) transmisores naturales


Opiáceos
Endorfina/encefalina
Ags. Parcial (buprenorfina), antgs. (naltrexona)

Alcohol
GABA-A/endorfinas
Ags. Parciales (bretacenil), antags. opiáceos *

Benzodiacepinas
GABA-A
Ags. Antgs. Parciales (flumacenil)

Nicotina
Acetilcolina
Antags. (mecamilamina)

Cannabis
¿anandamida?
Antags. (SR 141716A)

LSD
5-HT (receptores 1,2)
Antags. (ritanserina)

Aumento de la liberación de transmisores endógenos


Cocaína
Dopamina
Sustituto, ¿antag./bloqueador del punto de captación?

Anfetaminas
Dopamina
Sustituto, ¿antag./bloqueador del punto de captación?

Extasis
5-HT/dopamina
¿antag. bloqueador de captación?

Disolventes
¿noradrenalina?
¿antags.?

Bloqueo de los transmisores naturales


Alcohol
Glutamato
Antags. NMDA

Barbitúricos
Glutamato
Antags. AAMP


Ags.: agonistas; antags.: antagonistas;GABA-A: receptor tipo A del ácido gamaaminobutírico; 5-HT: serotonina; NMDA: N-metil-D-aspartato; AAMP: ácido aminometillisoxazol propiónico; * por ejemplo, naltrexona

1) Las drogas se consumen porque producen alteraciones en la función cerebral que dan lugar a cambios positivos del humor; puede tratarse de un aumento del humor, desde un estado normal (euforia), o la reducción a un humor disfórico negativo. Estos cambios se efectúan mediante interacciones con los procesos neuroquímicos, habitualmente simulando o incrementando la acción de los transmisores endógenos.
Fundamentos Biológicos de los Trastornos Adictivos

NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA Y TRASTORNOS POR USO DE SUSTANCIAS
Está aceptado que el sistema dopaminérgico tiene una importancia capital en los toxicómanos, pues mediatiza varias de las condiciones básicas de estos trastornos. Así, este sistema de neurotransmisión regula las propiedades gratificantes de las drogas ya que actúan directa o indirectamente (a través de otros sistemas), en el sistema dopaminérgico mesoaccumbens. La liberación pues, de dopamina, es directa en el caso de estimulantes como la cocaína y anfetaminas, y es indirecta en el caso de los opiáceos que desconectan la excitación de las neuronas GABA las cuales inhiben tónicamente la conexión de las células dopaminérgicas. En la actualidad, se cuestiona si este sistema es el único que explica el poder adictivo de las drogas, pues hay indicios de que algunas drogas (opiáceos, cocaína y alcohol) actúan en otras áreas (hipotálamo, corteza prefrontal) de forma independiente al sistema dopaminérgico.
Este sistema de neurotransmisión también es básico en el mantenimiento del consumo, en este caso, por mecanismos de neuroadaptación que explicarían el craving. En la administración crónica de drogas, tras la interrupción de la misma, se produce una disminución de la función dopaminérgica, lo cual se ha relacionado con la sintomatología disfórica ("crash") y la conducta compulsiva de búsqueda de la sustancia a la que se es adicto. Los fármacos que bloquean la captación de dopamina (como la desipramina y el mazindol, utilizados en el tratamiento de la deprivación de cocaína) actúan probablemente incrementando las concentraciones de dopamina. Es posible que la sobreactividad de la dopamina subyazca en el delirium tremens alcohólico y en la necesidad de tratarlo con agentes bloqueadores del receptor D2 de la dopamina como el haloperidol. La desregulación crónica de la función de la dopamina en alcohólicos desintoxicados, revelada por el descenso en los puntos de captación durante el estudio de SPECT con 123I-ßCIT14, puede explicar el descubrimiento de que el neuroléptico tiaprida, de baja potencia, reduzca las recidivas.
También se produce un segundo mecanismo de neuroadaptación que es el de la sensibilización, es decir, una hiperfunción dopaminérgica. A este nivel hay que destacar una sensibilización cruzada entre las diferentes sustancias adictivas. Además, otras situaciones comportamentales que presentan acciones facilitadoras de la transmisión dopaminérgica, como el estrés, lo facilitan. Por otra parte, se sugiere que la sensibilización puede estar basada en un aprendizaje asociativo entre la droga y el contexto específico en el que se ha producido el consumo. Estos hechos explican en buena medida situaciones que se producen frecuentemente en la clínica como la recidiva en la adicción, a través de otra sustancia adictiva diferente a la que se era previamente dependiente, y la recaída ante situaciones estresantes, o tras el regreso a situaciones o espacios físicos en los que se fue consumidor (sensibilización del contexto ambiental). Recordemos que hasta hace poco todos estos hechos se sustentaban exclusivamente en principios psicosociales.
El proceso de condicionamiento también se relaciona con el sistema dopaminérgico, en esta línea hay datos para suponer la existencia de diferentes procesos de condicionamiento que pueden ser relevantes para la génesis de la adicción. Se trata de los aprendizajes estímulo-respuesta (formación de hábitos) y estímulo-refuerzo (elicitación de conductas) que están, en parte, mediatizados por la neurotransmisión dopaminérgica en áreas mesoestriales. En la actualidad, es posible medir los receptores D1 y D2 de la dopamina y la zona de captación de ésta en seres humanos mediante técnicas de neuroimagen. Mediante PET se ha demostrado que la cocaína se une predominantemente a las zonas ricas en dopamina de los ganglios basales. El C-RTI, un derivado isopropílico de la cocaína, es un marcador más sensible para estas zonas de captación de dopamina.
La importancia de este sistema dopaminérgico en las adicciones, lleva por razonamiento lógico a pensar en la posibilidad de una cierta vulnerabilidad genética. En este sentido son importantes los trabajos que implican al gen del receptor D2 dopaminérgico en el alcoholismo. Los resultados obtenidos parecen confirmar que el gen que codifica al receptor dopaminérgico D2 (DR D2) puede presentar variantes genéticas que influyan en la susceptibilidad para el alcoholismo. También se ha notificado una mayor presencia de un alelo (A1) del fragmento Taq I en la región 3' del gen que codifica al receptor dopaminérgico D2 (DR D2), y más recientemente otro alelo (B1) en el fragmento 5' Taq. Ambos hallazgos son en alcoholismos severos. Estos dos alelos se han correlacionado con la adicción a otras sustancias psicoactivas. De cualquier forma, el trastorno adictivo es de tipo poligénico.

OPIÁCEOS AGONISTAS ENDÓGENOS
El cerebro elabora una compleja mezcla de péptidos que actúan como transmisores endógenos en los receptores opiáceos (betaendorfinas y encefalinas); estas sustancias están implicadas en el apetito, el dolor y la respuesta al estrés.
Drogas opiáceas de abuso como la heroína actúan en los mismos receptores que el sistema opiáceo natural. Sin embargo, ya que su eficacia es muy superior a la de los transmisores endógenos, logran disparar el sistema natural produciendo una respuesta muy exagerada. Se cree que los opiáceos endógenos están implicados en las acciones de otras drogas de abuso como el alcohol y los estimulantes. Por ejemplo, el alcohol puede causar dependencia porque libera opiáceos endógenos, lo que explicaría el beneficio terapéutico de los antagonistas de los opiáceos como la naltrexona.
Existen tres tipos de receptores opiáceos (µ, ? y d) que se distinguen mediante sus agonistas selectivos y en ciertos casos por sus antagonistas. Los receptores µ y/o d median en las acciones euforizantes de los opiáceos, siendo el tipo d posiblemente el más importante en el caso del alcohol. La activación de los receptores ? produce aversión, lo que podría explicar ciertas acciones de los opiáceos, incluyendo la disforia de la deprivación. Muchos de los opiáceos de abuso ejercen actividad en los tres tipos de receptores, de forma que los cambios adaptativos de cada uno pueden ser importantes en los procesos de adicción.

NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA
Los opiáceos disminuyen la actividad de las neuronas noradrenérgicas, y se cree que la abstinencia se debe parcialmente a la expresión no opuesta de los procesos compensadores. Ello explica la efectividad de la clonidina o de la lofexidina, agonistas de los receptores adrenérgicos a-2, que inhiben la actividad neuronal noradrenérgica en el tratamiento de la deprivación de opiáceos. Un estado hiperadrenérgico semejante responde con numerosos signos de la deprivación alcohólica, en especial ansiedad, temblor, sudoración e hipertensión. De cualquier forma, la clonidina no es un tratamiento recomendado para este trastorno ya que no protege frente a las convulsiones.
Las interacciones noradrenalina-dopamina en el núcleo accumbens y la corteza frontal pueden ser importantes en las acciones de las drogas estimulantes, contribuyendo a características como la sensibilización.

NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA
La serotonina ejerce diversas funciones cerebrales, pero en relación con la adicción, las principales se relacionan con el apetito, la impulsividad y el ansia de la droga. Los alcohólicos de inicio reciente con antecedentes de delitos violentos, tienen un recambio cerebral lento de serotonina, tal vez debido a un polimorfismo en sus genes para la enzima sintética triptófano-hidroxilasa. Resulta interesante conocer que en roedores adiestrados para autoadministrarse alcohol, los agonistas del receptor de la serotonina como la ritanserina y la ampezodina, reduzcan la ingesta alcohólica.
El aumento de la función cerebral de la serotonina mediante bloqueo de su recaptación con inhibidores selectivos reduce el consumo voluntario de alcohol en grandes bebedores sociales. La buspirona disminuye la recidiva en alcohólicos desintoxicados con trastornos comórbidos de ansiedad.

RECEPTORES DE LOS AMINOÁCIDOS
Los principales transmisores excitatorios e inhibitorios en el cerebro son los aminoácidos estrechamente relacionados, GABA (inhibidor) y glutamato (excitatorio). El alcohol y los barbitúricos aumentan la función del GABA pero además también bloquean ciertos receptores del glutamato. Esta acción doble probablemente explique su responsabilidad en la toxicidad y dependencia añadidas.
Ante una ingestión repetida de alcohol y barbitúricos existe un incremento compensatorio en el número de receptores cerebrales del glutamato que contribuye al estado de hiperexitabilidad que se observa en la deprivación. Puesto que la actividad excesiva del glutamato puede resultar neurotóxica, una posibilidad es que la deprivación repetida que se observa por las noches en los alcohólicos, pudiera explicar la lesión cerebral en los grandes bebedores.

CANALES DE CALCIO
La regulación de la homeostasis intracelular de calcio es crítica para todas las células. El alcohol y ciertas drogas alteran sustancialmente los canales tipo L. La administración de alcohol reduce la entrada de calcio a través de estos canales, lo que provoca un incremento adaptativo en su número, de manera que en la deprivación el flujo de calcio es excesivo. Los antagonistas de los canales de calcio (ej. nitrendipina) bloquean algunos aspectos de la deprivación alcohólica, y cuando se administran con el alcohol impiden el incremento del número de canales. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos son muy importantes especialmente porque el aumento en el flujo de calcio podría contribuir también a la muerte neuronal.

OTROS TRANSMISORES
Existen al menos 80 neurotransmisores cerebrales, algunos de los cuales probablemente estén implicados en la adicción. Uno de ellos es la colecistocinina (CCK) que presenta dos subtipos de receptores cerebrales (A y B). La activación del receptor CCKB parece implicada en la deprivación de un abanico de drogas entre las que figuran las benzodiacepinas, el alcohol y la cocaína, ya que los antagonistas bloquean algunos aspectos de este síndrome.
Recientemente se han descubierto receptores para el cannabis: uno se halla predominantemente en el cerebro y otro en tejidos periféricos, especialmente bazo. Ambos son miembros de la familia de receptores que se acoplan a proteínas-G. El receptor cerebral es con mucho el más abundante de los receptores.

DROGAS DE ABUSO Y ESTRUCTURAS CEREBRALES
Las drogas de abuso son autoadministradas como consecuencia de sus acciones sobre estructuras límbicas. Recordemos que el sistema límbico corresponde más bien a un concepto funcional que anatómico, y se define generalmente como un conjunto de estructuras relacionadas que forman un limbo o círculo alrededor del hilio de cada hemisferio cerebral; está relacionado con el control de las conductas emocionales y motivacionales (alimentarías y sexuales), y participa en el control y mantenimiento del medio interno a través del sistema nervioso autónomo y endocrino. Además, ciertas estructuras límbicas son claves en el procesamiento e integración cognitivos, especialmente en algunos procesos de aprendizaje y memoria, así como en la atribución afectiva de los estímulos. El circuito cerebral de la recompensa se establece a partir de la interacción sináptica de neuronas asociadas entre sí, y están incluidas la mayor parte de ellas en las regiones del sistema límbico, con preferencia en los haces mediales del cerebro anterior, siendo su origen y proyección en una dirección rostrocaudal del núcleo accumbens, el hipotálamo lateral y el área tegmental ventral.
En la actualidad se conoce bastante bien que el sistema dopaminérgico mesolimbocortical es capital en los mecanismos responsables de la recompensa. Este sistema, desde el área tegmental ventral proyecta al núcleo accumbens, el tubérculo olfatorio, el córtex frontal y amígdala. El núcleo accumbens, quizá el más conocido de los integrantes de este sistema, consta de dos porciones, la central o core y la corteza o shell. Esto es importante pues ambas porciones responden a estímulos apetitivos o aversivos, pero de forma diferente. Así, los estímulos apetitivos inusuales o imprevistos provocan una respuesta importante del shell, pero si los estímulos son habituales o previstos, la respuesta es pobre. Con respecto al core, responde a estímulos motivacionales genéricos o aversivos. Esta diferente respuesta de las dos porciones que forman el núcleo accumbens sugiere que el shell interviene más en el aprendizaje y el core en la respuesta.
Como ya se dijo, parece que existen otros circuitos, además del mesolimbocortical, relacionados con la recompensa, que permiten asociar los efectos de las drogas con estímulos del entorno. Es posible que en este punto participe un circuito que incluye el núcleo accumbens y estructuras basales del cerebro anterior como el núcleo pálido ventral, en el que participan neurotransmisores GABA y péptidos opioides. También se incluye un grupo de estructuras neuronales interconectadas entre sí, a las que se conoce como amígdala extendida, que incluye al núcleo central de la amígdala, la corteza del núcleo accumbens, el núcleo del techo de la estría terminal y la sustancia innominada sublenticular. Todas estas estructuras participan parcial o totalmente en la implicación de la señal provocada por los efectos motivacionales y emocionales de la administración aguda de las drogas de abuso. 
La transición entre el consumo ocasional y la dependencia esta delimitada por estadios relativamente estables en los que predomina una sensación progresivamente aversiva, haciéndose más marcada a medida que la tolerancia merma los efectos agudos de la droga, y la neuroadaptación induce la dependencia.
Al estado adictivo también contribuye un tono general disfórico, muy similar al que provoca el estrés, con irritabilidad, ansiedad y anhedonía. En este estado la amígdala cerebral representa una estructura íntimamente implicada en la expresión de los efectos disfóricos, y está directamente relacionada con el refuerzo negativo provocado por el síndrome de abstinencia o el estado anhedónico, ambos derivados de los efectos crónicos del consumo de drogas.

LA CLÍNICA ADICTIVA BASADA EN LOS FUNDAMENTOS BIOLÓGICOS
La administración crónica de cualquier droga de abuso produce importantes cambios en la neuroadaptación celular y molecular que conlleva, con la variabilidad asociada a características individuales, a la conducta compulsiva de la toma de drogas. Esta, como ya se dijo, incluye la predisposición a otras drogas, lo cual explicaría el fenómeno de la escalada.
Estos cambios suceden, en primer lugar, en el sistema mesolímbicocortical, con una marcada disminución de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, provocando profundos cambios funcionales en el citado sistema y la merma de los efectos de cualquier reforzador. En segundo lugar, existen neuroadaptaciones estables en la regulación de la expresión genética que explican muchas diferencias individuales. En tercer lugar, interviene el eje hipofisis-hipotálamo-adrenal (HHA), como conexión entre lo neuronal y lo glandular, pues tanto la administración aguda como el síndrome de abstinencia, así como el estrés, producen una elevación de glucocorticoides, que actúan sobre receptores específicos en varios puntos del sistema límbico (el hipocampo y en el área tegmental ventral). Además, para que la dopamina produzca sus efectos reforzadores es preciso que el eje HHA esté indemne. Es conocida la importancia de este eje en múltiples trastornos psiquiátricos, lo cual apunta a un teórico vector de vulnerabilidad fenotípica que sería, dentro de la patología dual, aquella que presente alteraciones de la regulación de la dopamina o del eje HHA. Recordemos que la dopamina está relacionada con las psicosis y el HHA con los trastornos depresivos graves. En cuarto y último lugar, la interacción entre dos grandes sistemas, como el opioide y el cannábico, por la localización de receptores para ambos tipos de sustancias en la amígdala central y el complejo habenular.
Es evidente que todos estos hechos, junto al efecto de las sustancias en el sistema nervioso central: los opiáceos en los sistemas endorfínicos; la cocaína y anfetaminas en la neurotransmisión dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica, y las benzodiacepinas en el sistema GABA, etc.; hace que el factor biológico en los trastornos adictivos tenga una importancia capital, y que una vez establecida la dependencia, se produzca una huella neurobiológica que predispone (por la sumatoria de factores de vulnerabilidad) a unos trastornos que con frecuencia presentan otros factores de vulnerabilidad psicopatológicos previos.

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